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又一不限癌種藥物獲批，生物標志物政策對診療產品影響幾何？

日期:2022-08-01

近日，美國FDA加速批準諾華Tafinlar（達拉非尼）+Mekinist（曲美替尼）組合療法，用于治療攜帶BRAF V600E突變的無法切除或轉移性實體瘤的成人和6歲以上兒童患者。這是首款獲批不限癌種治療BRAF V600E實體瘤的BRAF/MEK抑制劑。

事實上，FDA已批準多款基于共同生物標志物（而非腫瘤起源的體內位置）的抗腫瘤藥物。生物標志物是用于判斷健康狀況、疾病進展、對治療等干預手段產生反應的生物指標。生物標志物有助于疾病診斷、預測未來疾病進展，也可用來識別特定患者的最佳療法，監測療法的安全性和有效性。通過生物標志物來準確識別患者，其本質是精準醫療的“成功”。

為了推進精準醫療的發展，FDA正在不斷發展生物標志物相關政策，那么，這對診療產品的開發、批準又將產生什么樣的影響？又能為制藥企業帶來哪些啟示和行動建議？

▲資料來源：FDA

01、重視伴隨診斷產品的開發

實現精準醫療，判斷藥物與患者的匹配程度是無法繞過的前提條件。這類幫助醫療人員評價患者是否適合某種藥物的檢測被稱之為伴隨診斷，伴隨診斷是實現精準醫療的重要環節。

美國伴隨診斷產品的相關實踐起步較早。從伴隨診斷產品獲批時間上來看，美國伴隨診斷產品集中爆發于2015年后，2015年-2022年(H1)，FDA共頒布了114個批文（包括新產品上市、更新伴隨藥品及聯合用藥方案、適應癥）。

▲圖1-1997年-2022年H1美國FDA批準的伴隨診斷產品數量

數據來源：FDA

備注：此處的數量指FDA的批文數量，包括首次獲批、增補適應癥及更新聯合用藥方案

FDA于2014年和2016年先后頒布了《體外伴隨診斷測試產業指南》和《體外伴隨診斷試劑與治療藥物聯合開發指導原則草案》，旨在幫助制藥企業在藥物早期研發時確定是否需要伴隨診斷及是否需要特定藥物和其伴隨診斷產品的聯合開發計劃。

對FDA來說，理想方案是在藥物研發的早期就確定需要開發的伴隨診斷產品，兩者同時開發并同時進入市場。FDA建議，開發者需對治療和診斷產品的研發均有一定的了解。

此外，針對有充分生物標志物研究的精準新藥，FDA將加速審批。基于生物標志物的精準藥物開發，依據相應生物標志物對患者進行篩選并分組，具有生物標志物的特定患者群體對該藥物的應答率就會更高，獲益風險比大大提高，這樣就自然提高了該藥物被批準上市的可能性。對于那些針對嚴重威脅生命、臨床需求未被滿足的新藥，FDA可提供加速審批通道，可能在Ⅱ期臨床時就獲得提前批準。

2018年，FDA又頒布了《在分子低頻突變的疾病中發展靶向治療》和《藥物治療研究中IVD的應用》兩大草案，旨在臨床研究中運用分子檢測指導個體化治療，為精準醫療指明方向。

02、重視替代終點在新藥研發審批中的作用

為了更好地使用針對患者的治療方案，生物標志物除了用于開發伴隨診斷產品，同時也是新藥研發的重要支持手段。

2016年1月，FDA與美國國立衛生研究院聯合成立了生物標志物工作小組并發布《生物標志物、替代終點和其他研發藥物工具資源列表》，明確了替代終點實質是用于預測臨床效果有效性的生物標記物。

在評價新藥品的安全性和有效性的臨床試驗中，通常采用臨床終點或替代終點衡量臨床效果。

臨床終點，即臨床結局指標，是反映患者感受、功能、存活特點或變量的指標。臨床終點是最可靠的終點指標，直接衡量患者關鍵指標的改變，即患者的感覺或功能是否改善，或生存期是否延長。當臨床結局需要較長時間研究，或者替代終點指標改善反映的臨床效益被廣泛接受時，可用替代終點預測臨床效果。

FDA將臨床試驗中的替代終點分為三類：經過驗證的替代終點、可能有效的替代終點、候選的替代終點。經過驗證的替代終點，是指具有明確的作用機理和臨床數據，能夠有效預測臨床效果，申請人可直接以此作為試驗終點以支持藥品標準審評途徑，無需額外的有效性資料。可能有效的替代終點，是具有明確的作用機理，但是臨床數據不足以證明其符合臨床驗證資格，這一類臨床終點可用于嚴重或危及生命疾病藥品加速審評途徑。候選的替代終點，是仍處于評價狀態，不能在藥品審評中代替臨床終點。

替代終點提供了一種新手段來衡量醫療產品的臨床價值，且已廣泛運用于新藥審批之中。相關文獻數據顯示，2005年-2012年FDA批準上市新藥中，約49%的新藥是依賴于替代終點獲得上市。?

截至目前，FDA共公布了195個替代終點，主要涵蓋感染、消化道和代謝以及腫瘤領域。

▲圖2-FDA公布的供參考的替代終點個數（按疾病領域分類）

數據來源：FDA，筆者整理

替代終點在神經系統、自身免疫疾病領域中的發展相對緩慢，但未來也有進一步發展的可能性。FDA藥品審評與研究中心主任Patrizia Cavazzoni曾公開表示，希望加速審批路徑能夠更頻繁地用于神經退行性疾病，同時需要衡量不同適應癥在生物標志物和替代終點的可用性方面存在的差距，比如，她認為阿爾茨海默病可能會考慮利用加速批準。

2021年6月，Biogen的Aduhelm（阿杜那單抗注射液）基于替代終點Aβ獲批，用于治療患有輕度認知障礙或處于輕度癡呆階段的患者。這意味著，在神經系統領域藥物研發中開始接受運用生物標志物評估患者結果改善。

為促進替代終點的廣泛使用，2008年，FDA開始探索建立生物標志物資格認定程序，以促進創新生物標志物在藥物研發過程中的應用，減少重復審評。經該程序審評通過后即認定為合格的生物標記物，直接用于藥物研發。

截至2021年7月，FDA共認證了約20個生物標志物。從目前認定情況看，申請人主要以病理學或藥理學專家工作小組或聯盟為主。

▲資料來源：FDA

FDA一方面積極推進替代終點在藥品審評中的應用，另一方面也持謹慎接受態度。FDA在法規上明確，采用替代終點加速審評上市的新藥需開展上市后臨床研究，繼續驗證藥品的臨床效果。

03、總結

FDA鼓勵在醫療產品開發和批準中運用生物標志物，以促進體外診斷、伴隨診斷和藥物研發，進而促進精準醫療的發展。

順應FDA生物標志物的政策發展趨勢，筆者認為，制藥企業需要關注以下幾點：

其一，基于企業自身的研發資源和能力，在疾病機制的研究基礎上，適當開展生物標志物的研究。

其二，診斷業務方面，在進行新藥研發的同時，考慮診療協同性。關注是否需要同時開發伴隨診斷產品，以爭取可能的新藥加速審批的機會。

其三，制藥業務方面，可以考慮運用經過驗證的替代終點作為臨床試驗終點，以支持藥品研發和審評。同時，需要重視上市后藥物效果的評估。

【參考資料】

1.《Novartis | 首個BRAF V600E突變不限瘤種實體瘤適應癥獲批》，藥渡，2022年6月

2.《速遞?| 不限癌種！諾華精準療法組合獲FDA加速批準》，藥明康德，2022年6月

3.《加強規范建設—淺談伴隨診斷及其國內外發展歷程》，中國醫藥報，2021年

4.《伴隨診斷專題報告：政策春風助力發展，伴隨診斷國產替代進行時》，華安證券

5.《FDA頒新規，精準醫學時代靶向研究新方向》，梅斯醫學，2017年

6.《美國食品和藥物管理局生物標志物資格認定程序及其實施情況》，《中國新藥與臨床雜志》，2018年第12期

7.《美國FDA藥品審評中替代終點開發與應用》，《中國藥學雜志》，2017年5月

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