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【CMDE】集成膜式氧合器注冊技術審評報告公開

日期:2022-11-15

受理號：CQZ2200020

醫療器械產品注冊技術審評報告?

產品中文名稱：集成膜式氧合器?

產品管理類別：第三類?

申請人名稱：東莞科威醫療器械有限公司

國家藥品監督管理局?

醫療器械技術審評中心

基本信息?

一、申請人名稱

東莞科威醫療器械有限公司

二、申請人住所

廣東省東莞市東城街道同慶路1號

三、生產地址

廣東省東莞市東城街道同慶路1號

技術審評概述?

一、產品概述

（一）產品結構及組成

該產品由氧合器組件（集成氣體交換器和熱交換器）和靜脈貯血器系統組成，可組合使用，氧合器組件集成動脈微栓過濾功能（可選）。中空纖維變溫膜的材料為聚酯，中空纖維氧壓膜的材料為聚丙烯，氧合器殼體和貯血器殼體均為聚碳酸酯。本產品經環氧乙烷滅菌，一次性使用。

（二）產品適用范圍

該產品適用于體重＞10kg的患者。氧合器適用于體外循環手術（時間不超過6小時）中血液的氧合和二氧化碳的排除，并調節血液溫度。靜脈貯血器系統用于收集、存儲和過濾血液。

（三）型號/規格

HRMO-70F、HRMO-70、HRMO-50F、HRMO-50、HRMO-30F、HRMO-30、MOB-70F、MOB-70、MOB-50F、MOB-50、MOB-30F、MOB-30、HCVR-40F、HCVR-20F

（四）工作原理

該產品的工作原理是通過中空纖維狀的高分子半透膜進行氣血交換，中空纖維膜內走氣、膜外走血，血液與氣體在中空纖維膜兩側實現氧氣和二氧化碳交換，使靜脈血氧合為動脈血，以滿足心外科手術中病患的血液氧合需求。

該產品集成的熱交換功能通過中空纖維膜，利用可變溫水循環來控制血液溫度，水和血液分別在熱交換中空纖維膜內外流動，并通過熱交換根據臨床需求來升高或降低循環血液溫度。

微栓過濾功能的實現是通過包覆于氧壓膜外層的微栓過濾膜過濾血液中的微栓。

二、臨床前研究概述

（一）產品性能研究

該產品的氧合器組件的物理性能指標包括外觀、標識、血液通道密合性、液體通道密合性、血液容積、接頭、氧氣和二氧化碳轉換率、熱交換器的熱交換系數、血細胞破壞、由時間決定的性能變化、濾除率、氣泡處理能力等。

該產品的靜脈貯血器系統組件的物理性能指標包括血液容量、接頭、氣泡處理能力、預充量、祛泡特性、容量校準、濾除率、通透量、動態預充量、靜脈貯血器系統自動閥門觸發壓力、血液通道密合性等。

該產品的化學性能指標包括重金屬、還原物質、酸堿度、蒸發殘渣、紫外吸光度、色澤、環氧乙烷殘留等。

該產品其他性能指標包括無菌、熱原、細菌內毒素。

該產品展開性能研究并制定產品技術要求，其檢測報告的檢測結果顯示產品符合產品技術要求。

（二）生物相容性

該產品與循環血液短期接觸（時間不超過6小時），申請人依據GB/T16886系列標準進行了生物相容性評價，選擇開展的生物學試驗包括：熱原、細胞毒性、遲發性超敏反應、皮內反應、急性全身毒性、體外血栓形成、溶血、補體（C3a）激活試驗、白細胞計數、紅細胞計數、血小板計數試驗和部分凝血活酶時間（PTT），通過生物學試驗等證明該產品生物學風險可接受。

（三）滅菌

該產品采用環氧乙烷滅菌，無菌狀態通。申請人提交了滅菌確認報告，證明無菌保證水平可達10^-6,環氧乙烷殘留量不大于10mg/kg。

（四）產品有效期和包裝

該產品有效期為三年。申請人提供了加速老化的有效期驗證報告，包括產品穩定性、包裝完整性和運輸模擬驗證資料。

（五）動物研究

申請人以試驗豬為模型開展了動物試驗研究。以已上市產品作為對照，評價了該產品在心肺轉流術中的安全性和有效性。試驗結果的統計和分析顯示，該產品非劣于對照器械，產品達到動物試驗方案設定的安全性、有效性和可操作性評價要求。

三、臨床評價概述

申請人通過臨床試驗路徑開展臨床評價,臨床試驗在首都醫科大學附屬北京安貞醫院、武漢亞洲心臟病醫院、四川大學華西醫院、天津市胸科醫院開展,臨床試驗設計為多中心、隨機、單盲、陽性平行對照、非劣效驗證的試驗設計。計劃入組160例，試驗組與對照組分別80例。對照組：使用QUADROX-i膜式氧合器（邁柯唯MAQUET）。

（一）臨床試驗方案主要內容

1.主要有效性評價指標主要有效性評價指標為達標率。達標定義為在常規體外循環操作條件下，其氧合性能、二氧化碳排除能力和變溫能力滿足下述評價標準。

·氧合性能：升主動脈阻斷后降溫最低點（鼻咽溫31.5℃±1.5℃）、體外循環結束時（麻醉恢復呼吸前），各時點動脈血氣PaO2＞150mmHg；

·二氧化碳排出能力：升主動脈阻斷后降溫最低點（鼻咽溫31.5℃±1.5℃）、體外循環結束時（麻醉恢復呼吸前），各時點動脈血氣PaCO2≤45mmHg；

·變溫能力評價標準：滿足臨床治療需要。

常規體外循環操作條件：

·氣血比：0.5:1～1:1；

·氧濃度：≥40%；

·降溫、復溫時，水溫與鼻咽溫的溫差不超過10℃。

2.次要有效性評價指標

·降溫速率：開始降溫至初次連續降溫結束時的鼻咽溫差和時間差之比［體外循環手術期間］

·復溫速率：開始復溫至初次連續復溫結束時的鼻咽溫差和時間差之比［體外循環手術期間］

血庫血液表面是否有持續較多氣泡［體外循環手術期間］

3.安全性指標

·是否出現變溫裝置滲漏致水血混合［體外循環手術期間］

·是否出現中空纖維破裂致氣血混合［體外循環手術期間］

·是否出現管路或殼體破裂、接口漏液［體外循環手術期間］

·氧合器排氣孔有無血漿滲漏［體外循環手術期間］

·血細胞破壞率：游離血紅蛋白增加率、白細胞上升率及血小板下降率［體外循環手術前、降溫最低點、體外循環結束時］

·轉氨酶（ALT、AST）、血清尿素和肌酐［術后12-24小時內］

·乳酸、酸堿度、堿剩余［體外循環手術前、結束時］

不良事件及嚴重不良事件

4.一般觀察指標：體外循環過程中監測參數：轉機時間、阻斷時間、最高流量、最高泵壓、最低溫度等。

（二）臨床試驗結果

總共入組160例受試者。159例（99.4%）受試者完成試驗（試驗組80例，對照組79例），1例（0.6%）受試者退出試驗。本次試驗意向治療集160例，調整意向治療集159例，符合方案集157例，安全性集159例。

1.有效性評價:

產品達標率試驗器械為96.2%[95%CI：89.3%,99.2%]，對照器械為96.2%[95%CI：89.3%,99.2%]，兩組無顯著性差異（P=1.000）。采用Newcombe法估計兩組率差的95%置信區間，試驗器械與對照器械產品達標率之差為0.0%，相應的95%置信區間為（-7.2%,7.2%），其95%置信區間下限大于-10%，。

采用CMH檢驗，經中心校正后，兩組達標率無顯著性差異（P=0.990），采用基于MH權重的分層Newcombe法估計經中心校正的兩組產品達標率之差-0.0%[95%CI：-6.0%,5.9%]，其95%置信區間下限亦大于-10%。

采用CMH檢驗，經體重分層（<=40kg,>40kg）校正后，兩組達標率亦無顯著性差異（P=1.000），采用基于MH權重的分層Newcombe法估計經中心校正的兩組產品達標率之差-0.0%[95%CI：-5.9%,5.9%]，其95%置信區間下限亦大于-10%。

基于PPS分析顯示，產品達標率試驗器械為96.2%[95%CI：89.3%,99.2%]，對照器械97.4%[95%CI：91.0%,99.7%]，兩組無顯著性差異（P=1.000）。兩組產品達標率之差為-1.2%[95%CI：-8.3%,5.6%]，其95%置信區間下限大于-10%。采用CMH檢驗，分別經中心和體重分層（<=40kg,>40kg）校正后，兩組達標率亦均無顯著性差異（P>0.05），兩組產品達標率之差分別為-1.3%[95%CI：-6.7%,4.2%]和-1.2%[95%CI：-6.7%,4.2%]，其95%置信區間下限均大于-10%。

基于MITTS的分析結果顯示，平均降溫速率，試驗器械為0.39±0.20℃/min，對照器械為0.38±0.17℃/min。經中心、體重分層（<=40kg,>40kg）及降溫開始時鼻咽溫校正后，兩組降溫速率的調整后最小二乘均數差值（試驗器械-對照器械，下同）為0.03[95%CI：-0.03,0.09]，組間比較無顯著性差異（P=0.303）。基于PPS的分析結果顯示，降溫速率分析結論與基于MITTS的分析結論一致。

基于MITTS的分析結果顯示，平均復溫速率，試驗器械為0.29±0.16℃/min，對照器械為0.26±0.14℃/min。經中心、體重分層（<=40kg,>40kg）及復溫開始時鼻咽溫校正后，兩組復溫速率的調整后最小二乘均數差值為0.03[95%CI：-0.01,0.07]，組間比較無顯著性差異（P=0.106）。基于PPS的分析結果顯示，復溫速率分析結論與基于MITTS的分析結論一致。

2.安全性評價:

所有受試者試驗期間均未發生血庫血液表面有持續較多氣泡、變溫裝置滲漏致水血混合、中空纖維破裂致氣血混合、管路或殼體破裂、接口漏液及氧合器排氣孔血漿滲漏等現象。試驗期間均未發生器械缺陷。所有受試者試驗期間均未發生微栓塞及低氧血癥；炎癥反應發生率試驗器械為2.5%（2/80），對照器械為3.8%（3/79），兩組無顯著性差異（P=0.681）。整體不良事件發生率兩組無顯著差異。兩組均未發生與研究用醫療器械相關的不良事件。實驗室檢查及生命體征兩組基本均衡。

綜上，臨床評價資料符合技術審評要求。

四、產品受益風險判定

（一）受益：體外循環是開展心血管外科手術的重要生命支持手段，氧合器是體外循環的核心裝置之一,該氧合器適用于體外循環手術（時間不超過6小時）中血液的氧合和二氧化碳的排除，并調節血液溫度。

（二）風險：該產品可能存在相關的不良事件，如氧合器使用過程中可能發生的不良事件：如炎癥反應、微栓塞、低氧血癥等及手術相關不良事件等。

綜上，該產品臨床使用的受益大于風險。

綜合評價意見?

該申報產品屬于創新醫療器械項目，創新審查受理號CQTS2100123。申請人的注冊申報資料符合現行要求。

依據《醫療器械監督管理條例》（國務院令第739號）、《醫療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監督管理總局令2021年第47號）等相關醫療器械法規與配套規章，僅對申請人提交的注冊申報資料進行系統評價，申報產品符合安全性、有效性的要求，符合現有認知水平，建議準予注冊。

2022年9月22日

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