日前，正海生物發布公告，宣布其在研品種活性生物骨已完成技術審評階段的資料補充，進入“主審審評”階段。

骨修復材料一般有自體骨、同種骨、人工合成骨和活性生物骨四種。目前，自體骨憑借無排異反應等優勢成為臨床骨缺損修復的“金標準”。但是自體骨治療來源受限，并且需要再次手術取骨，這種“拆東墻補西墻”的方法會造成取骨區的繼發畸形，增加患者痛苦。

近年來，自體骨使用比例呈下降趨勢。根據南方所數據顯示，2017年我國自體骨應用比例下降至62%，仍高于美國的45%左右。

除自體骨外，骨修復材料使用廣泛，主要包括天然骨修復材料和人工骨修復材料。活性生物骨則在骨修復材料上添加骨形態發生蛋白（BMP），憑借具備良好的骨誘導能力能實現高度的定向修復。BMP根據結構的不同已分成16種不同的骨形成蛋白(BMP1－BMP16)。

近年來BMP被廣泛應用于多種哺乳動物及臨床脊柱融合的實驗和臨床研究，目前BMP2、BMP6、BMP7，BMP9在動物實驗中已被證實有較強的誘導成骨作用。其中以BMP9誘導成骨作用最強，BMP6次之，在小鼠實驗中發現BMP2和BMP6具有協同成骨作用，這些實驗支持了BMP能夠替代金標準的自體骨移植。

注：A組: 含rhBMP－2活性生物骨；B組: 自體髂骨；C組: 硫酸鈣；D組:空白對照 ( 不植入任何材料) 。圖源·《中國矯形外科雜志》含rhBMP－2活性生物骨修復山羊脛骨缺損的實驗研究

在目前臨床工作中，只有少數商業成品(重組人類骨形成蛋白2和重組人類骨形成蛋白7：rhBMP2和rhBMP7)被批準用于人類融合手術。2002年，美敦力的Infuse（BMP-2）通過FDA批準。該產品上市以來峰值銷售額接近10億美元，一度占據全球骨修復材料50%的市場份額。不過，這項批準僅僅是為了將其作為傳統脊柱融合術的替代治療手段，因此Infuse上市前的安全性測試明顯少于其他產品。

美敦力Infuse·圖源網絡

從Infuse批準通過的2002年開始，美國觀察報刊“今日醫學要聞”分析了 FDA 數據發現，政府醫療器械不良事件報告系統中，有超過6500份研究指出與Infuse相關的問題。通常使用這款脊柱植骨替代材料致使其骨細胞過度增生，環繞脊柱造成神經壓迫，給大量患者造成不可逆的傷害。

而正海生物的活性生物骨產品對標品種為美敦力的Infuse。不過，正海生物表示，自家企業的活性生物骨產品通過基因工程大幅增強了BMP-2和載體的結合力，顯著減少BMP-2的用量，克服了Infuse因BMP-2 濃度過高導致異位骨生成等并發癥的副作用。

在活性生物骨領域，歐美等地區早已實現布局，市場主要被美敦力與史賽克兩家企業所占據，產品除了美敦力的Infuse，還包括史賽克的OP-1Implant、OP-1Putty以及Osigraft等rhBMP7產品。但兩家活性生物骨產品目前并未在國內獲批上市，也無在國家藥監局提交國注冊申請。

但BMP在藥物濃度控制、載體材料以及施放時間上具有較高的技術壁壘，在國內活性生物骨涉足企業甚少。在正海生物之前，九源基因已推出rhBMP-2類似產品“骨優導”，通過脂質體包封rhBMP-2改良生物相容性、修復因子的緩釋、吸收情況。雖然九源基因和正海生物的兩款產品的適應癥相同，但有業內人士表示九源基因“骨優導”為非活性，不過產品上市后仍受到不少醫患的青睞，其目前價格在3000~4000元/1mg。

此外，2014年力度生物的生物活性可降解珊瑚羥基磷灰石人工骨材料產品（rhBMP-2）在解放軍昆明總醫院完成首例植入......

一直以來，正海生物活性生物骨產品的研發上市動態備受業內關注。據了解，活性生物骨是“以醫療器械作用為主的藥械組合產品”，為企業首款“非單一醫療器械產品”，該產品構成包括醫療器械和藥品兩部分，研究工作復雜，注冊審評難度相對較大。

從研發至今已歷經十六年之久。有資料顯示，早在2005年正海生物就開始了活性生物骨的研發工作目前活性生物骨提交發補后，仍處于技術審評階段。根據規定，國家藥監局醫療器械技術審評中心應當在收到發補資料之日起60個工作日內完成技術審評。此后行政審批和批件制作環節時限分別為20和10個工作日。因此，國家藥監局將于90個工作日內出具最終審評結論，預計明年可獲批上市。

隨著人口老齡化趨勢下，我國骨科臨床對于骨缺損修復材料的需求旺盛，且存在巨大的臨床需求空缺，市場規模逐年增長。國內骨修復材料行業規模約為39.3億元，預計到2023年增至96.9億元，復合增速為19.8%。依據產品優勢，未來正海生物的活性生物骨上市后有望奪得頭部市場。

不過受醫保控費等的影響，未來能否打開市場，或取決于定價。目前臨床中用于骨缺損治療的主流品種是同種骨，2立方厘米要4000塊錢，價格較貴。同種異體骨800元一條，一般一個病人要用2、3根。有骨科醫生表示，正海生物的活性生物骨定價于2立方米2000到3000元比較合適，便于他們在臨床中推廣。

總的來說，活性生物骨產品的問世將顛覆傳統骨修復治療，對無法愈合的骨損傷、骨不連，以及遺傳性骨缺損具有良好的治愈作用。盡管目前全球已上市的rhBMP產品臨床使用中出現了許多并發癥，但結合現代組織工程、3D打印等技術，讓rhBMP的使用可以揚長避短。尋找新的輔助因子，減少局部使用濃度，達到促進骨形成、減少并發癥的效果。

參考文章：

中國矯形外科雜志《脊柱融合中應用BMP的并發癥綜述》

sisyphus_m《美敦力脊柱融合器 Infuse 從手術室走入法庭》

太平洋證券《重磅品種活性生物骨完成資料發補，市場前景廣闊》

Eshare醫械匯《國內首創“活性生物骨”上市在即，有望成為規模超10億大品種》