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亦正亦邪，星形膠質(zhì)細胞與老年癡呆的“愛恨情仇”

日期:2020-11-27

亦正亦邪，星形膠質(zhì)細胞與老年癡呆的“愛恨情仇”

星形膠質(zhì)細胞，作為膠質(zhì)細胞的一種，在哺乳動物的腦內(nèi)普遍存在，其分布在神經(jīng)細胞的胞體和樹突軸突之間，起著支持、引導和分隔神經(jīng)細胞的作用。同時，星形膠質(zhì)細胞也可以分泌許多細胞因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子，增強神經(jīng)元的存活，發(fā)揮調(diào)節(jié)和保護神經(jīng)元的作用。
但是近年來的研究表明，在阿爾茲海默病、帕金森病等患者的腦組織中，存在大量狀態(tài)異常的反應性星形膠質(zhì)細胞，這些細胞能破壞神經(jīng)元，是神經(jīng)退行性疾病的罪魁禍首。但由于缺乏合適的實驗模型和精確的分子機制，其體內(nèi)功能尚不清楚。
近日，國際學術期刊《nature?neuroscience》在線發(fā)表了韓國科學與技術研究院腦科學研究所的Hoon Ryu團隊和韓國基礎科學研究院認知與社會中心的C Justin Lee團隊名為“Severe reactive astrocytes precipitate pathological hallmarks of Alzheimer's disease via H2O2- production”的研究成果，揭示了高度反應性星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的H2O2是阿爾茲海默病神經(jīng)變性的關鍵決定因素。

DOI: 10.1038/s41593-020-00735-y
首先，研究人員通過GFAP-CreERT2小鼠和iDTR小鼠（GiD）雜交獲得白喉毒素受體（DTR）靶向星形膠質(zhì)細胞的小鼠模型。iDTR小鼠注射白喉毒素，當與其他細胞類型特異性的Cre小鼠雜交后，可誘導神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞選擇性細胞死亡。但是，研究人員發(fā)現(xiàn)，GiD小鼠中包括皮層、海馬、紋狀體和杏仁核在內(nèi)的幾個大腦區(qū)域中的星形膠質(zhì)細胞都變得肥大，而沒有死亡。因此，研究人員推測，星形膠質(zhì)細胞規(guī)避白喉毒素損傷可能與星形膠質(zhì)細胞的高代謝和降解潛能有關。

GiD模型中，星形膠質(zhì)細胞肥大
與腦損傷和APP/PS1模型中的反應性星形膠質(zhì)細胞相似，研究人員發(fā)現(xiàn)GiD模型鼠中，星形膠質(zhì)細胞顯示出MAO-B介導的異常GABA和毒性GABA釋放，表明在GiD星形膠質(zhì)細胞中MAAO-B通路被激活。同時，GiDs中H2O2的水平顯著升高。

GiD星形膠質(zhì)細胞中，H2O2產(chǎn)生
隨后，研究人員研究了GiD小鼠大腦中反應性星形膠質(zhì)細胞對鄰近神經(jīng)元的影響。結果表明，高度反應性星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的H2O2可介導GiD小鼠神經(jīng)變性，認知缺陷，腦萎縮和死亡。在阿爾茲海默病患者的大腦顯示出嚴重的氧化和亞硝化應激，并存在高度反應性星形膠質(zhì)細胞。

阿爾茲海默病患者大腦中星形膠質(zhì)細胞肥大
總的來說，研究人員使用一種新開發(fā)的反應性星形膠質(zhì)細胞的動物模型-GiD來研究星形膠質(zhì)細胞在神經(jīng)退行性疾病中的作用，首次發(fā)現(xiàn)高度反應性星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生大量的H2O2可引起神經(jīng)元死亡、腦萎縮、認知障礙等，為神經(jīng)退行性疾病機制的揭示和治療提供了理論依據(jù)。

End?

參考資料：

[1]?Severe reactive astrocytes precipitate pathological hallmarks of Alzheimer's disease via H2O2- production.?

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