惡性腫瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康的主要公共衛(wèi)生問題之一。據(jù)《JAMA Oncology》發(fā)布的最新全球癌癥地圖顯示，2017年，全球新發(fā)癌癥病例2450萬，癌癥死亡病例960萬。根據(jù)我國國家癌癥中心最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.91%，且近十幾年來惡性腫瘤的發(fā)病死亡均呈持續(xù)上升態(tài)勢，防控形勢嚴(yán)峻。近日，諾華、輝瑞和默克三大制藥公司的風(fēng)險投資部門共同為瑞士的一家名為FoRx Therapeutics的癌癥初創(chuàng)公司投資1100萬美元種子資金。該公司由合成生物學(xué)先驅(qū)Thanos Halazonetis創(chuàng)辦，目的是為了開發(fā)針對腫瘤更好的治療手法。

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2007~2017年全球年平均癌癥年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率

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一、日益增長的腫瘤治療市場

惡性腫瘤是一類嚴(yán)重的疾病，已經(jīng)成為人類最主要致死因素。由于惡性腫瘤的發(fā)生與年齡增長具有相關(guān)性，因此隨著社會呈現(xiàn)人口老齡化的趨勢，腫瘤的患者數(shù)量也在逐漸增長。與腫瘤患者增長對應(yīng)的是逐漸增長的腫瘤治療市場與抗腫瘤藥物市場，2019年全球藥品銷售額排名前十的藥物中和腫瘤治療相關(guān)的有五種，特別是PD-1單抗Keytruda銷量達到了110億美元，年增長率更是超過了50%。

然而目前腫瘤的治療方法并不足以應(yīng)對所有惡性腫瘤，仍然有繼續(xù)開發(fā)新療法的必要性。例如PD-1治療中，需要對患者進行基因檢測，以分析是否適用于PD-1的干預(yù)治療。事實上，即使作為最重要的靶點之一，也僅有不到一半的患者適合接受PD-1治療，其余患者對于此類療法并不敏感。即使是能夠接受PD-1治療的患者，也存在嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)反應(yīng)、療法逐漸失效等嚴(yán)重問題。為進一步提高惡性腫瘤治療效果，提高患者的存活率，越來越多的癌癥療法被開發(fā)出來。

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二、DNA復(fù)制與復(fù)制應(yīng)激

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DNA復(fù)制

DNA是中心法則的核心，除部分病毒外，DNA是大部分生物最主要的遺傳物質(zhì)。在細胞復(fù)制時，DNA會在多種酶的作用下發(fā)生解旋、配對，最終完成DNA的復(fù)制過程。DNA的復(fù)制過程存在錯誤的風(fēng)險，例如堿基錯配、其他化學(xué)分子干擾反應(yīng)等都會導(dǎo)致DNA存在錯誤。而體內(nèi)存在多種酶和蛋白復(fù)合體具有修復(fù)DNA的能力，因此可以降低錯誤幾率，但是仍然有極低的概率使得錯誤傳遞下去，這其中有一些突變就造成了細胞的癌變。

復(fù)制叉與復(fù)制應(yīng)激

當(dāng)腫瘤細胞產(chǎn)生又不能及時被免疫系統(tǒng)及時清除時，就可能產(chǎn)生越來越多的腫瘤細胞，進而產(chǎn)生腫瘤組織。在這一過程中，復(fù)制應(yīng)激（replication stress）被認為起到了重要的作用。DNA復(fù)制過程中依賴于復(fù)制叉的Y型結(jié)構(gòu)，如果復(fù)制叉在一定條件下發(fā)生拖延和崩潰，則會導(dǎo)致嚴(yán)重的DNA損傷和未成熟有絲分裂的信號通路激活，這一不正常過程被稱為復(fù)制應(yīng)激。復(fù)制應(yīng)激是基因組不穩(wěn)定的來源之一，也是癌變前細胞和癌變細胞的重要標(biāo)志。

研究也發(fā)現(xiàn)，癌基因能夠通過干擾細胞周期來誘導(dǎo)DNA復(fù)制應(yīng)激。具體來說，癌基因刺激細胞過早進入DNA合成期，導(dǎo)致在正常細胞中被沉默的特定DNA復(fù)制位點在癌細胞中未能被沉默，促進了腫瘤細胞的發(fā)生進展。

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三、復(fù)制應(yīng)激與藥物研發(fā)

DNA復(fù)制與細胞命運選擇

由于復(fù)制應(yīng)激在腫瘤細胞中的廣泛存在，因此針對復(fù)制應(yīng)激開發(fā)腫瘤治療方法具有可能性。目前認為這一過程有三個位置可以作為治療靶點，第一是提高復(fù)制叉的穩(wěn)定性，進而減少復(fù)制叉的崩潰；第二是組織癌細胞修復(fù)DNA，進而能夠反復(fù)進入分裂循環(huán)；第三是在復(fù)制叉發(fā)生崩潰后，阻止早期有絲分裂的發(fā)生，使得腫瘤細胞死亡而不是繼續(xù)分裂。在這過程中有多個基因參與，因此可能可以使用相關(guān)分子進行調(diào)控，進而完成腫瘤治療。目前雖然有各種研究，但是尚無直接靶向復(fù)制應(yīng)激的藥物上市，僅有部分藥物進行了臨床實驗。

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相關(guān)藥物研發(fā)進展

目前認為WEE1和CHK1與復(fù)制應(yīng)激相關(guān)性比較高，因此相關(guān)抑制劑的研發(fā)也在進行中。WEE1抑制劑如AZD-1775（也稱為MK-1775），該小分子由阿斯利康研發(fā)，在臨床實驗上展現(xiàn)出了一定的療效，特別是在與其他已有藥物合用時具有良好的效果。而CHK1抑制劑的研發(fā)則更為曲折，Chk1抑制劑早在十多年前就已有臨床試驗進行，但是多個品種均出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)進而終止開發(fā)。主要原因是Chk1抑制劑具有廣泛的藥理作用，但是第一代藥物可能由于選擇性不足，進而有大量分子脫靶，產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)和毒性導(dǎo)致實驗失敗。隨著新藥開發(fā)技術(shù)的進步，有望對該靶點進行更為深入的研究，獲得更好、選擇性更高的分子，進而提高治療效果。

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四、FoRx Therapeutics治療策略與優(yōu)勢

FoRx策略

FoRx Therapeutics認為，正常復(fù)制和復(fù)制應(yīng)激的組合是問題所在，而單一的出現(xiàn)均不會導(dǎo)致發(fā)病。癌基因誘導(dǎo)的DNA復(fù)制應(yīng)激是癌細胞的一個標(biāo)志，它使癌細胞依賴于DNA復(fù)制叉的修復(fù)途徑。FoRx療法正在開發(fā)這些修復(fù)途徑的小化學(xué)抑制劑，以專門針對癌細胞，同時保留正常細胞。

靶向癌細胞DNA修復(fù)

該治療策略中需要靶向癌細胞的自我修復(fù)，有研究認為RAD51和MRN抑制劑可能具有效果，但是目前針對這兩個靶點尚無藥物分子進入臨床研究或者上市，具有較好的前景和較高的挑戰(zhàn)性。而相關(guān)小分子需要具有較高的選擇性以區(qū)別腫瘤細胞和正常體細胞的修復(fù)過程。

相比于以往阻止癌細胞進入有絲分裂過程策略，該策略理論上能夠直接中斷腫瘤細胞的復(fù)制循環(huán)，從更源頭的位置“凍結(jié)”腫瘤細胞，對于癌干細胞可能有更好的抑制效果。但是目前尚無直接藥物分子和實驗數(shù)據(jù)可供分析。該公司另一優(yōu)勢是Thanos D. Halazonetis的直接參與，作為DNA修復(fù)領(lǐng)域的專家，他對于相關(guān)靶點和機制的研究有望加深對該療法的理解以加速藥物研發(fā)進程。

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結(jié)語

在眾多腫瘤致病原因中，復(fù)制應(yīng)激算是研究相對較晚的機制。隨著科研的深入，復(fù)制應(yīng)激中復(fù)雜的調(diào)控和與癌癥的重要關(guān)系逐漸被揭示。針對這一過程進行藥物研發(fā)，有望獲得較好的治療效果，成為對現(xiàn)有療法的補充。但是這一過程涉及的蛋白和靶點眾多，特別是與正常細胞過程進行區(qū)分具有很大的挑戰(zhàn)性，導(dǎo)致直接針對復(fù)制應(yīng)激的藥物分子上市困難重重。

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目前尚無特異性分子上市，僅有數(shù)個藥物處在臨床實驗中。FoRx Therapeutics作為初創(chuàng)企業(yè)，提出了更進一步的治療策略。這一策略在潛在的優(yōu)勢之外，也有更大的挑戰(zhàn)性，該公司除了較為優(yōu)秀的科研團隊外，還沒有展現(xiàn)出更進一步的藥物研發(fā)能力以及鋪設(shè)相關(guān)管線。對于充滿挑戰(zhàn)性的未來，F(xiàn)oRx Therapeutics是展現(xiàn)出強大的戰(zhàn)斗力還是止步于此，我們拭目以待。