關(guān)于公開征求《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》意見的通知

（2019年第22號）

? 2020年1月2日 發(fā)布

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

2020年1月2日

醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則

第一部分：主要定義和概念（征求意見稿）

一、前言“醫(yī)療器械安全及性能的基本原則”提出了與醫(yī)療器械安全及性能相關(guān)的要求，部分條款特別提出，醫(yī)療器械在按照要求使用時，能夠達到其預(yù)期性能；與預(yù)期受益相比，其已知的、可預(yù)見的風(fēng)險以及副作用已被降至最低且可被接受。由于醫(yī)療器械及其技術(shù)的多樣性，使注冊人和監(jiān)管機構(gòu)在判斷現(xiàn)有證據(jù)是否足以證明產(chǎn)品對安全和性能基本原則的符合性時面臨較大挑戰(zhàn)。一些技術(shù)已使用多年，對其安全性、臨床性能和/或有效性已得到充分認(rèn)知。另一方面，許多產(chǎn)品尚未應(yīng)用于患者的新技術(shù)。此外，由于終端用戶范圍較廣，使用經(jīng)驗多樣，產(chǎn)品的臨床使用結(jié)果可能發(fā)生變化。考慮到醫(yī)療器械使用情況的復(fù)雜性，證明產(chǎn)品對安全和性能基本原則的符合性時，評估臨床證據(jù)是否可接受，需進行個案分析。因此，了解醫(yī)療產(chǎn)品如何完成上市前評價，以及臨床數(shù)據(jù)及臨床評價在此過程中所起的作用是非常重要的。本指導(dǎo)原則旨在為注冊人和監(jiān)管機構(gòu)開展臨床評價以及審核臨床評價資料提供技術(shù)指導(dǎo)，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

二、適用范圍主要介紹臨床評價和臨床證據(jù)的基本概念；闡述臨床試驗、臨床數(shù)據(jù)、臨床評價以及臨床證據(jù)之間的關(guān)系。文中的定義和概念制定目的在于建立和保持對《基本原則》的符合性。本指導(dǎo)原則所描述的定義和概念不適用于體外診斷試劑（IVD）。

三、臨床證據(jù)主要定義及概念

（一）臨床試驗定義：為評價醫(yī)療器械的安全性、臨床性能和/或有效性，在一例或多例受試者中開展的系統(tǒng)性的試驗或研究。解釋：臨床試驗包括可行性試驗、為獲得上市批準(zhǔn)而進行的試驗，以及在上市批準(zhǔn)后開展的試驗。

（二）臨床數(shù)據(jù)定義：在產(chǎn)品臨床使用過程中產(chǎn)生的安全性、臨床性能和/或有效性信息解釋：臨床數(shù)據(jù)來源可包括：1．申報器械的上市前和上市后臨床試驗結(jié)果；2．對比器械上市前和上市后的臨床試驗結(jié)果，或者在科學(xué)文獻上發(fā)表的其他研究結(jié)果；3．已發(fā)表和/或未發(fā)表的申報器械或?qū)Ρ绕餍档呐R床經(jīng)驗報告；4．其他臨床經(jīng)驗來源，如登記研究、不良事件數(shù)據(jù)庫和病歷數(shù)據(jù)。

（三）臨床評價定義：采用科學(xué)合理的方法對臨床數(shù)據(jù)進行評價、分析，以確認(rèn)醫(yī)療器械適用范圍下的安全性、臨床性能和／或有效性的持續(xù)進行的活動。解釋：臨床評價是由注冊人實施的，旨在幫助論證產(chǎn)品對相關(guān)的安全及性能基本原則的符合性。臨床評價的結(jié)果是臨床評價報告，其詳細(xì)闡述數(shù)據(jù)的程度及質(zhì)量，論證數(shù)據(jù)如何證明產(chǎn)品對安全有效基本原則的符合性，可提供給監(jiān)管機構(gòu)進行審評。臨床評價需持續(xù)開展，產(chǎn)品上市后，注冊人需對產(chǎn)品安全性、臨床性能和／或有效性信息進行常規(guī)監(jiān)視，并根據(jù)更新的信息，進行風(fēng)險受益再評估。臨床評價的輸入是來源于臨床試驗報告、臨床文獻及臨床經(jīng)驗形的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)產(chǎn)品特征、適用范圍、注冊人宣稱、警示及注意事項的充分性、臨床使用經(jīng)驗的不同，用于論證其對安全有效基本原則符合性的所要求的臨床數(shù)據(jù)和證據(jù)亦不相同。臨床評價旨在證明，與患者受益相比，產(chǎn)品使用相關(guān)的風(fēng)險可接受，且能較高程度的保護患者健康及安全。因此臨床評價需與風(fēng)險管理文件相互參照。（四）臨床證據(jù)定義：與醫(yī)療器械相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)和臨床評價報告。解釋：臨床證據(jù)是醫(yī)療器械技術(shù)文件的重要組成部分，與其他設(shè)計驗證及確認(rèn)文件、產(chǎn)品描述、標(biāo)簽、風(fēng)險分析及生產(chǎn)信息共同論證產(chǎn)品對安全有效基本原則的符合性。臨床證據(jù)需與技術(shù)文檔相關(guān)內(nèi)容相互參照，以對臨床證據(jù)進行合理解釋。根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)的要求，部分或全部臨床證據(jù)可提交給監(jiān)管部門審評。臨床證據(jù)可用于支持產(chǎn)品上市，包括產(chǎn)品的適用范圍以及對于產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性的宣稱。圖1?顯示，對于臨床證據(jù)的需求如何推動數(shù)據(jù)生成以及臨床評價的過程。產(chǎn)品上市后，申報產(chǎn)品和/或可比器械在臨床實際使用中將產(chǎn)生安全性、臨床性能和/或有效性的新信息，注冊人需在產(chǎn)品全生命周期中周期性審核并更新臨床證據(jù)。

第二部分 臨床評價

（征求意見稿）一、前言

（一）臨床評價的定義

本文件中提及的臨床評價，指的是采用科學(xué)合理的方法對臨床數(shù)據(jù)進行評價、分析，以確認(rèn)產(chǎn)品在其適用范圍下的安全性、臨床性能和／或有效性的持續(xù)進行的活動。

（二）全生命周期臨床評價

臨床評價需持續(xù)開展，貫穿醫(yī)療器械全生命周期。在設(shè)計開發(fā)階段，臨床評價應(yīng)確定上市前產(chǎn)品評價所需的臨床數(shù)據(jù)，判斷是否需要開展臨床試驗以及需要觀察的臨床結(jié)局。產(chǎn)品上市后，隨著產(chǎn)品安全性、臨床性能和／或有效性信息的不斷更新，需周期性的進行臨床評價。上述更新信息將輸入風(fēng)險管理過程，可引起風(fēng)險評估、臨床試驗文件、使用說明書和上市后活動的更改。

（三）臨床評價的重要性

產(chǎn)品注冊時，申請人應(yīng)采用恰當(dāng)?shù)姆闲栽u估程序證明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全與性能基本原則》。申請人需證明，在適用范圍下，產(chǎn)品已達到預(yù)期性能；與受益相比，已知以及可預(yù)見的風(fēng)險已降至最低并可接受。對醫(yī)療該器械安全性、臨床性能和／或有效性的任何宣稱均可得到適當(dāng)證據(jù)的支持。注冊人需實施并維持上市后監(jiān)測計劃，對產(chǎn)品安全性、臨床性能和／或有效性進行常規(guī)監(jiān)視，并將其作為質(zhì)量管理體系的一部分。上市后監(jiān)測的范圍和性質(zhì)應(yīng)與產(chǎn)品及其適用范圍相適應(yīng)。注冊人需使用監(jiān)測計劃產(chǎn)生的數(shù)據(jù)（如不良事件報告、上市后臨床試驗、臨床文獻數(shù)據(jù)等）開展臨床評價，周期性審核產(chǎn)品的性能、安全性以及風(fēng)險受益評估，并更新臨床證據(jù)。持續(xù)開展臨床評價使注冊人可根據(jù)法規(guī)要求，對產(chǎn)品風(fēng)險受益的重大變化，或者需對禁忌癥、警告、預(yù)防措施或使用說明書等方面進行變更時，向監(jiān)管機構(gòu)報告。

（四）臨床評價的流程

1．識別需要臨床數(shù)據(jù)支持的安全有效基本原則；

2．識別與器械及其適用范圍相關(guān)的可用的臨床數(shù)據(jù)；

3．根據(jù)產(chǎn)品在適用范圍下的安全性、臨床性能和／或有效性的論證需要，評價臨床數(shù)據(jù)的適用性和貢獻度；

4．在上述流程的基礎(chǔ)上，根據(jù)安全性、臨床性能和／或有效性剩余問題的解決需要，產(chǎn)生新的臨床數(shù)據(jù)；

5.?匯總所有臨床數(shù)據(jù)，得出產(chǎn)品安全性、臨床性能和／或有效性的結(jié)論。上述流程的結(jié)果應(yīng)文件化，并歸檔于臨床評價報告。臨床評價報告及作為其基礎(chǔ)的臨床數(shù)據(jù)將用作為支持器械上市的臨床證據(jù)。注冊人使用臨床證據(jù)，以及其他設(shè)計驗證和確認(rèn)文件、器械描述、標(biāo)簽、風(fēng)險分析以及生產(chǎn)信息，論證產(chǎn)品對安全有效基本原則的符合性。上述信息和文件是醫(yī)療器械技術(shù)文件的一部分。

（五）臨床評價的詳細(xì)程度

為有效論證產(chǎn)品的安全性、臨床性能和／或有效性，臨床評價需全面、客觀（同時考慮有利和不利數(shù)據(jù)）。然而，產(chǎn)品所用技術(shù)的類型、歷史、及其風(fēng)險存在較大差異。許多產(chǎn)品通過漸進性創(chuàng)新而開發(fā)或改進，并非全新產(chǎn)品。此種產(chǎn)品通常可利用對比器械安全性、臨床性能和／或有效性的臨床經(jīng)驗和文獻報告作為其臨床證據(jù)，從而降低了申報產(chǎn)品開展臨床試驗獲取數(shù)據(jù)的需求。同樣，若產(chǎn)品基于安全性、臨床性能和／或有效性均已得到充分確認(rèn)的技術(shù)，可通過符合公認(rèn)的接受準(zhǔn)則以滿足對臨床證據(jù)的要求。臨床評價的深度和廣度需與產(chǎn)品的性質(zhì)、適用范圍以及風(fēng)險相適應(yīng)。因此，本指南將不提出臨床評價的具體要求。

二、范圍本文件旨在指導(dǎo)注冊人，如何在上市前以及上市后開展臨床評價并形成文件，并將其作為符合性評估程序的一部分。同時，本文件旨在指導(dǎo)監(jiān)管機構(gòu)，如何評估注冊人提交的臨床證據(jù)。本文件包括：1.臨床評價的基本原則；2.如何識別有關(guān)的臨床數(shù)據(jù)；3.如何評估和匯總臨床數(shù)據(jù)；4.如何將臨床評價文件化，以形成臨床評價報告。本指南適用于醫(yī)療器械，不適用于體外診斷器械。

三、臨床評價的基本原則

（一）臨床評價的范圍

臨床評價對產(chǎn)品適用范圍下的上市前和上市后臨床數(shù)據(jù)（包括安全性、臨床性能和／或有效性數(shù)據(jù)）進行綜合分析，包括申報產(chǎn)品的數(shù)據(jù)以及注冊人選擇的對比器械的數(shù)據(jù)。評價必須對器械相關(guān)的臨床宣稱、產(chǎn)品標(biāo)簽與產(chǎn)品信息（特別是禁忌癥、預(yù)防措施／警告）的充分性以及使用說明書的適宜性進行確認(rèn)。根據(jù)需從臨床角度確認(rèn)的安全有效基本原則，定義臨床評價范圍，考慮因素包括：1．是否存在需要特別關(guān)注的設(shè)計特征或者目標(biāo)使用人群。臨床評價需涵蓋可導(dǎo)致特別性能或安全關(guān)注的所有設(shè)計特征（例如含藥器械、人源或動物源組分）、器械的預(yù)期目的和使用（例如目標(biāo)人群和疾病、警告、禁忌癥以及使用方法）以及注冊人宣稱的產(chǎn)品安全性、臨床性能和／或有效性。臨床評價范圍的確定需依據(jù)風(fēng)險管理文件，二者可相互參考。風(fēng)險管理文件識別產(chǎn)品風(fēng)險以及如何處理風(fēng)險。臨床評價需解決，從設(shè)計層面進行風(fēng)險控制后的剩余風(fēng)險。2．來源于對比器械的數(shù)據(jù)能否用來支持申報產(chǎn)品的安全性、臨床性能和／或有效性。需從適用范圍、技術(shù)和／或生物學(xué)特性等相關(guān)方面考慮對比器械的信息是否可用于申報產(chǎn)品的臨床評價。適用范圍、技術(shù)和／或生物學(xué)特性應(yīng)具有廣泛相似性，但必須考慮差異性對產(chǎn)品安全性、臨床性能和／或有效性產(chǎn)生的影響。某些情形下，這些特征的相似程度應(yīng)使器械間的安全性、臨床性能和／或有效性不存在顯著的臨床差異。器械的適用范圍包括治療的臨床狀況、疾病的嚴(yán)重程度和階段、人體使用部位和患者人群；技術(shù)特征包括設(shè)計、技術(shù)參數(shù)、理化特性（包括能量強度）、配置方法、關(guān)鍵性能要求和工作原理；生物學(xué)特性包括該與人體體液／組織接觸材料的生物相容性。附件1提出論證可比性的額外考慮事項。注冊人需評估非臨床支持性信息、對其進行總結(jié)并歸入臨床評價報告。（注：臨床評價不對技術(shù)特征和生物學(xué)特性進行全面評價）。3．用于臨床評價的數(shù)據(jù)來源和數(shù)據(jù)類型注冊人可利用第五部分中規(guī)定的一種或多種來源的數(shù)據(jù)。選擇數(shù)據(jù)類型時，考慮因素包括產(chǎn)品設(shè)計、適用范圍以及風(fēng)險、器械技術(shù)的發(fā)展背景（新技術(shù)還是成熟技術(shù)）、成熟技術(shù)的臨床使用。如果產(chǎn)品基于現(xiàn)有成熟技術(shù)并預(yù)期用于該技術(shù)的成熟應(yīng)用，其臨床評價最有可能通過對公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的符合性和／或文獻綜述和／或?qū)Ρ绕餍档呐R床經(jīng)驗完成。基于新技術(shù)或者擴展適用范圍的高風(fēng)險產(chǎn)品，更有可能要求提供臨床試驗數(shù)據(jù)。注冊人需要考慮每種數(shù)據(jù)類型的優(yōu)勢和局限性。

（二）如何進行臨床評價？

確定評價范圍后，臨床評價包括三個階段（見圖1）：1.識別相關(guān)臨床數(shù)據(jù)；2.評估各數(shù)據(jù)集的相關(guān)性、適用性、質(zhì)量以及臨床意義；3.分析各數(shù)據(jù)集，得出產(chǎn)品安全性、臨床性能和／或有效性以及產(chǎn)品信息方面（標(biāo)簽、患者須知以及使用說明書）相關(guān)的結(jié)論。上述階段包含于在本文件不同章節(jié)。臨床評價的最后階段，需起草臨床評價報告，其與相關(guān)臨床數(shù)據(jù)一起，形成臨床證據(jù)。若臨床證據(jù)不足以論證產(chǎn)品對安全和性能基本原則的符合性，則注冊人需要生成新的數(shù)據(jù)（例如開展臨床試驗、擴大文獻檢索的范圍）。因此，臨床評價可能需反復(fù)進行。（三）臨床評價人員臨床評價由具備適當(dāng)經(jīng)驗的人員開展。注冊人需證明其選擇評價人員的合理性，可通過參考評價人員具有的資質(zhì)以及經(jīng)驗。評價人員一般需具備以下知識：1.器械技術(shù)及其使用；2.研究方法（臨床試驗設(shè)計和生物統(tǒng)計學(xué)）；以及3.醫(yī)療器械預(yù)期診療疾病的診斷和管理。

醫(yī)療器械安全和性能基本原則*- 某些情況下，符合性能標(biāo)準(zhǔn)即可充分論證產(chǎn)品對“醫(yī)療器械安全和性能基本原則”的符合性- 某些情況下，經(jīng)合理論證，非臨床資料可提示是否需要新的或者額外的臨床數(shù)據(jù)。圖1???臨床評價的階段五、臨床評價的數(shù)據(jù)／文件來源（第1階段）臨床評價中使用的申報產(chǎn)品或?qū)Ρ绕餍档呐R床數(shù)據(jù)可能由注冊人或第三方持有，或者可從科學(xué)文獻中獲取。注冊人負(fù)責(zé)識別與產(chǎn)品有關(guān)的數(shù)據(jù)，并決定臨床評價所需要的數(shù)據(jù)類型和數(shù)量。

（一）臨床文獻數(shù)據(jù)文獻檢索可用于識別非注冊人持有、可論證產(chǎn)品安全性、臨床性能和／或有效性的已發(fā)表臨床數(shù)據(jù)。文獻檢索產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可能直接與申報產(chǎn)品或?qū)Ρ绕餍迪嚓P(guān)，如由第三方實施的申報產(chǎn)品臨床試驗報告、不良事件報告等。對于部分器械，文獻檢索產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)將構(gòu)成臨床證據(jù)的主要部分。因此，在進行文獻綜述時，需在合理情形下進行全面檢索。對于已發(fā)表數(shù)據(jù)，需評估其對產(chǎn)品性能與安全性論證的貢獻和權(quán)重。由于試驗設(shè)計或分析方面的不足，部分臨床文獻不適于論證產(chǎn)品的臨床性能和／或有效性，可能可用于產(chǎn)品的安全性評估。1.文獻檢索要素基于需解決的問題確定檢索策略并制定檢索方案，以識別、選擇、整理相關(guān)出版文獻。在注冊人確定的臨床評價范圍下，檢索方案需由具備信息檢索專業(yè)知識的人員制定并實施。信息檢索專家的參與將有助于優(yōu)化數(shù)據(jù)檢索。文獻檢索方案包括：數(shù)據(jù)來源以及選擇理由；科學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫的檢索范圍（數(shù)據(jù)庫檢索策略）；出版文獻入選標(biāo)準(zhǔn)以及理由；多個發(fā)表文獻中重復(fù)數(shù)據(jù)的解決策略。文獻檢索結(jié)束后，需編制報告以描述檢索結(jié)果。臨床評價報告中需納入檢索方案并注明檢索偏離。附件2提供了文獻檢索報告的參考格式。文獻檢索需文件化并確保檢索方法可被嚴(yán)格評估，檢索結(jié)果可被驗證，需要時該檢索可重現(xiàn)。附件3提供了參考方法。2、需納入臨床評價的文獻檢索數(shù)據(jù)／文檔臨床評價人員需將以下文檔用于臨床評價，包括文獻檢索方案，文獻檢索報告，與申報器械相關(guān)且適用于臨床評價的已發(fā)表文獻及其參考文獻。文獻檢索方案、文獻檢索報告以及相關(guān)參考文獻復(fù)印件為臨床證據(jù)以及醫(yī)療器械技術(shù)文檔的組成部分。臨床評價人員對臨床文獻反映產(chǎn)品適用范圍的程度進行評估，是臨床評價的重要步驟。評價者需審閱臨床文獻及其參考文獻全文，以審核使用的方法學(xué)（數(shù)據(jù)偏倚的潛在來源）、結(jié)果報告、結(jié)論的有效性。文獻摘要可能缺乏充分信息對上述事項進行全面且獨立的評價。

（二）臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)1.數(shù)據(jù)類型該類臨床數(shù)據(jù)來源于除臨床試驗外的臨床使用，可能與申報產(chǎn)品或?qū)Ρ绕餍迪嚓P(guān)，包括上市后監(jiān)測報告、登記研究或者病歷（可能包含未發(fā)表的長期安全性、臨床性能和／或有效性數(shù)據(jù)）；不良事件數(shù)據(jù)庫（由注冊人或監(jiān)管機構(gòu)持有）；臨床相關(guān)的糾正措施的詳細(xì)信息（如召回、通告、危險警告等）。2.價值與臨床試驗相比，臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)是在更大量、多樣性且復(fù)雜的人群中，更廣泛且可能更缺乏經(jīng)驗的使用者中獲取的真實世界經(jīng)驗[1]。這些數(shù)據(jù)有助于識別器械相關(guān)的罕見嚴(yán)重不良事件，提供安全性、臨床性能和／或有效性的長期信息（包括耐久性數(shù)據(jù)以及失效模式信息），闡明使用者“學(xué)習(xí)曲線”。基于成熟技術(shù)的低風(fēng)險器械不會成為科學(xué)文獻或者臨床試驗的對象，因此，臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)是其有益的臨床數(shù)據(jù)來源。3.?用于臨床評價的臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)／文檔如果注冊人使用臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)，需確保數(shù)據(jù)中包含足夠信息，以合理、客觀的評價數(shù)據(jù)，就數(shù)據(jù)對申報產(chǎn)品安全性、臨床性能和／或有效性的重要性得出結(jié)論。未包含充分?jǐn)?shù)據(jù)的臨床經(jīng)驗報告，如非正式報告或者觀點不能使用。上市后監(jiān)測報告由注冊人編制，通常包括產(chǎn)品的上市情況（準(zhǔn)予上市的國家以及開始供應(yīng)的日期）、在報告期間采取的監(jiān)管行為（例如召回、通告）、不良事件表格（特別是嚴(yán)重事件，按照注冊人認(rèn)為與器械相關(guān)或者無關(guān)進行分類）以及不良事件發(fā)生率的估計。與產(chǎn)品使用相關(guān)的上市后不良事件數(shù)據(jù)通常更有意義，需要注意的是，不同國家之間的報告程度可能存在較大差異。對于某些器械，上市后監(jiān)測報告的數(shù)據(jù)分析可能為其安全性、臨床性能和／或有效性提供合理保證。建議提供器械相關(guān)不良事件的匯總表，關(guān)注嚴(yán)重不良事件，基于產(chǎn)品作用方式，評述器械相關(guān)不良事件為預(yù)期/非預(yù)期不良事件。新識別的、在風(fēng)險管理文件中未考慮到的危害應(yīng)被解決，描述額外的風(fēng)險降低措施（如設(shè)計變更、標(biāo)簽修改等）。符合IMDRF定義及要求的登記系統(tǒng)可用于監(jiān)管決策。為支持監(jiān)管目的，需對所用登記數(shù)據(jù)的質(zhì)量和可靠性進行謹(jǐn)慎評估。相關(guān)指導(dǎo)原則提供了利用國際登記系統(tǒng)開展器械全生命周期臨床評價的方法原則，以及如何使用登記系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)支持監(jiān)管決策。

（三）通過臨床試驗產(chǎn)生的數(shù)據(jù)本款內(nèi)容適用于注冊人按照適用法規(guī)，為進行符合性評估而專門開展的臨床試驗。應(yīng)按照醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理相關(guān)文件，對臨床試驗進行設(shè)計、實施和報告。注冊人提供科學(xué)文獻報告的臨床試驗數(shù)據(jù)（如第三方開展的申報產(chǎn)品或者對比器械的臨床試驗）時，注冊人可納入臨床評價的文檔可能僅為發(fā)表文獻本身。對于注冊人實施的臨床試驗，適用時，需提供臨床評價所需的有關(guān)臨床試驗設(shè)計、倫理、監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)、實施、結(jié)果及結(jié)論相關(guān)的文檔，包括：臨床試驗方案；臨床試驗方案的修改及修改理由；各臨床試驗機構(gòu)的倫理委員會相關(guān)文件、意見以及評論，包括經(jīng)過批準(zhǔn)的知情同意書以及患者須知文件的樣稿；病例報告表、監(jiān)查及核查記錄；法規(guī)要求的監(jiān)管機構(gòu)的批準(zhǔn)及其相關(guān)溝通交流記錄；與財務(wù)披露、財務(wù)協(xié)議或利益沖突等相關(guān)的文件；以及經(jīng)簽署并注明日期的臨床試驗報告。臨床試驗方案規(guī)定預(yù)期如何開展試驗，包含關(guān)于試驗設(shè)計的重要信息，如受試者的選擇與分配、設(shè)盲（受試者與研究者的設(shè)盲）以及治療效應(yīng)的測量，上述信息可為確定產(chǎn)品性能時，需評估的、重要的偏倚來源。另外，臨床試驗方案還規(guī)定了受試者的隨訪、統(tǒng)計分析方法以及結(jié)果的記錄方法，這些因素可影響性能與安全性結(jié)果的質(zhì)量、完整性以及重要性。另外，通過臨床試驗方案及其修正案、臨床試驗報告，臨床評價人員需能夠?qū)σ韵虑闆r進行評估：試驗是否按照方案開展；如果出現(xiàn)方案偏離，該偏離對試驗結(jié)果準(zhǔn)確度的影響，以及偏離對產(chǎn)品安全性、臨床性能和／或有效性推斷的影響。臨床試驗報告應(yīng)由研究者簽字，以保證其準(zhǔn)確反映臨床試驗的實施過程和結(jié)果。開展臨床評價時，需評估臨床試驗是否符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的倫理原則以及適用的醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理相關(guān)文件。對于不符合的臨床試驗，不納入臨床評價，并在臨床評價報告中明確不納入的理由。六、臨床數(shù)據(jù)的評估（第2階段）進行臨床數(shù)據(jù)評估，旨在了解數(shù)據(jù)的優(yōu)點和局限性。對不同來源的數(shù)據(jù)進行評估，確定其對產(chǎn)品待解決問題的適宜性以及其對證明產(chǎn)品安全性、臨床性能和／或有效性的貢獻度（包括關(guān)于安全性、臨床性能和／或有效性的特定宣稱）。需對數(shù)據(jù)的質(zhì)量以及其與申報產(chǎn)品的相關(guān)性（即數(shù)據(jù)應(yīng)來自申報產(chǎn)品或者對比器械）進行評估。另外，數(shù)據(jù)需包含足夠的信息，以使評價人員可進行合理、客觀的評估，對數(shù)據(jù)在申報產(chǎn)品安全性、臨床性能和／或有效性方面的貢獻度得出結(jié)論。為確定每個數(shù)據(jù)集對于產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性論證的貢獻，需開展進一步的評估。評價人員需檢查數(shù)據(jù)產(chǎn)生及收集的方法，并評估觀察到的性能或安全性結(jié)局多大程度上可視為器械干預(yù)的結(jié)果，還是由于混雜的影響（如疾病的自然進展、伴隨治療）、或者由偏倚2導(dǎo)致。評價人員還需評估臨床數(shù)據(jù)的收集是否遵守適用的法規(guī)要求，以及臨床數(shù)據(jù)是否適用于預(yù)期使用人群。附件4提供了境外臨床數(shù)據(jù)可用性的考慮事項單一的、完全成熟的臨床數(shù)據(jù)評估方法尚不存在。因此，評價人員需事先確定用于特定情形的適用的評價標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)則的使用需具有一致性。附件5提供了有助于建立評價標(biāo)準(zhǔn)的示例。對于低風(fēng)險產(chǎn)品以及技術(shù)成熟的產(chǎn)品，所提供的數(shù)據(jù)可為定性數(shù)據(jù)而非定量數(shù)據(jù)，因此評估準(zhǔn)則也需相應(yīng)調(diào)整。評價人員需說明評估準(zhǔn)則的確定依據(jù)。為對產(chǎn)品的安全性、臨床性能和／或有效性進行分別分析，需對上述數(shù)據(jù)進行分類（雖然可能存在重疊）。如產(chǎn)品具有額外聲稱，需根據(jù)產(chǎn)品特征及其適用范圍，進行額外的分類。同時，還需根據(jù)數(shù)據(jù)的相對貢獻，對其進行加權(quán)。附件6提供了數(shù)據(jù)評估的方法舉例。七、臨床數(shù)據(jù)的分析（第3階段）分析階段需確定，經(jīng)評估適用的臨床數(shù)據(jù)集，是否可共同用于產(chǎn)品的風(fēng)險/受益分析，產(chǎn)品安全性、臨床性能和／或有效性的論證。臨床數(shù)據(jù)的分析方法包括定量分析和定性分析。鑒于目前多數(shù)產(chǎn)品為漸進性設(shè)計變更，對臨床試驗的需求有限，其臨床評價將大量使用臨床文獻數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)，可能將使用定性分析方法（如描述性方法）。使用評估階段制定的評價準(zhǔn)則，對證明產(chǎn)品安全性、臨床性能和／或有效性的關(guān)鍵數(shù)據(jù)集進行評價。對關(guān)鍵數(shù)據(jù)集的結(jié)果進行研究，識別產(chǎn)品性能與風(fēng)險在不同數(shù)據(jù)集之間的一致性。如不同數(shù)據(jù)集的結(jié)果相似，將增加產(chǎn)品臨床性能和/或有效性的確定性。如不同數(shù)據(jù)集的結(jié)果不一致，需明確造成差異的原因。不管結(jié)果如何，臨床評價需納入所有數(shù)據(jù)集。最后，評價人員需考慮，臨床證據(jù)與其他設(shè)計驗證和確認(rèn)文件、器械描述、標(biāo)簽、風(fēng)險分析以及生產(chǎn)信息進行綜合分析時，能夠證實：（一）產(chǎn)品達到預(yù)期性能；（二）產(chǎn)品未對患者或者使用者產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)陌踩詥栴}；（三）與患者受益相比，器械使用有關(guān)的風(fēng)險可接受；

（四）符合安全和性能基本原則；以及是否需要開展上市后臨床隨訪研究。以下因素需予以考慮：使用產(chǎn)品的患者數(shù)量、患者監(jiān)護的類型和適當(dāng)性、不良事件的數(shù)量及嚴(yán)重性、對已識別的危害相關(guān)風(fēng)險評估的充分性、診斷或治療病癥的嚴(yán)重性以及自然史。還應(yīng)考慮是否有可替代的診斷或治療方式，以及當(dāng)前的診療水平。需對產(chǎn)品說明書及標(biāo)簽等文件進行審核，以確保其與臨床數(shù)據(jù)一致，且已列明所有危害以及其他相關(guān)臨床信息。八、臨床評價報告臨床評價結(jié)束后，應(yīng)編制臨床評價報告，包括評價范圍和內(nèi)容的概述；輸入的臨床數(shù)據(jù)；評估和分析過程；對產(chǎn)品安全性，臨床性能和/或有效性的結(jié)論。臨床評價報告作為獨立文件被監(jiān)管機構(gòu)審核，需包含足夠的信息，包括：（一）產(chǎn)品基于的技術(shù)、適用范圍以及對器械安全性，臨床性能和/或有效性的宣稱；（二）臨床數(shù)據(jù)的性質(zhì)和程度；（三）已有信息（如臨床數(shù)據(jù)）如何論證產(chǎn)品的安全性，臨床性能和/或有效性。臨床評價報告需由評價人簽名并注明日期，并附有評價人的被選擇理由。臨床評價報告的建議格式見附件7。需強調(diào)的是，臨床評價報告的詳細(xì)程度可視臨床評價的范圍而有所不同。例如，當(dāng)注冊人依據(jù)對比器械的臨床數(shù)據(jù)完成臨床評價時，如注冊人持有對比器械的臨床評價報告，可引用對比器械臨床評價報告中的數(shù)據(jù)摘要與分析章節(jié)，同時對比器械的臨床評價報告將成為申報產(chǎn)品臨床證據(jù)的一部分。

九、定義不良事件：對患者/受試者、使用者或其他人員不利的醫(yī)學(xué)事件。在臨床試驗中，不良事件指在試驗過程中發(fā)生的所有對患者/受試者不利的醫(yī)學(xué)事件，無論是否與試驗器械有關(guān)。在臨床經(jīng)驗中，不良事件僅包括可能與醫(yī)療器械有關(guān)的不利的醫(yī)學(xué)事件。

臨床試驗方案:闡明臨床試驗依據(jù)、目的、設(shè)計及預(yù)先規(guī)定的統(tǒng)計分析、方法學(xué)、監(jiān)查、執(zhí)行以及記錄保存的文件。臨床性能：產(chǎn)品實現(xiàn)其預(yù)期的臨床用途的能力。

對比器械：注冊人選擇的，旨在將其信息用于支持申報產(chǎn)品臨床評價的醫(yī)療器械。

符合性評價：注冊人按照監(jiān)管機構(gòu)的要求，對生成的證據(jù)及其過程進行系統(tǒng)性檢查，以確定醫(yī)療器械符合安全和性能基本原則。

有效性：產(chǎn)品在適用范圍內(nèi)獲得有意義的臨床結(jié)局的能力。

適用范圍：注冊人在技術(shù)規(guī)范、使用說明書及相關(guān)信息中提供的，關(guān)于產(chǎn)品使用、過程或服務(wù)的客觀目的。

公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)：被認(rèn)可的、依據(jù)其可推定產(chǎn)品符合特定的安全和性能基本原則的標(biāo)準(zhǔn)。

安全性：在適用范圍內(nèi)使用產(chǎn)品時，與受益相比，風(fēng)險可接受。

嚴(yán)重不良事件：導(dǎo)致以下情形的不良事件：死亡；導(dǎo)致健康的嚴(yán)重惡化；危及生命的疾病或者傷害；人體結(jié)構(gòu)或者功能的永久性損害；患者住院治療或者住院時間的延長；需采取醫(yī)療或者外科干預(yù)，以防止人體結(jié)構(gòu)或者功能的永久性損害；胎兒窘迫、死亡、先天畸形／出生缺陷。

技術(shù)文檔：證明產(chǎn)品對安全和性能基本原則符合性的文檔化證據(jù)，通常為質(zhì)量管理體系的輸出。

十、參考文獻（一）IMDRF/GHTF最終文件[1] GHTF SG1/ N044:2008?Role of Standards in the Assessment of Medical Devices.[2] GHTF SG1/ N071:2012?Definition of the Terms ‘Medical Device’ and ‘In Vitro Diagnostic (IVD) Medical Device’.[3] GHTF SG1/ N78:2012?Principles of Conformity Assessment for Medical Devices.[4] IMDRF GRRP WG/N47 FINAL: 2018?Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices and IVD Medical Devices.[5] IMDRF SaMD WG/N41:2017?Software as a Medical Device (SaMD): Clinical Evaluation.[6] IMDRF Registry WG/N33FINAL:2016?Principles of International System of Registries Linked to Other Data Sources and Tools.[7] IMDRF Registry WG/N42FINAL:2017?Methodological Principles in the Use of International Medical Device Registry Data.[8] IMDRF Registry WG/N46 FINAL:2018?Tools for Assessing the Usability of Registries in Support of Regulatory Decision-Making.[9] GHTF SG1/N011R20:2008?Summary Technical Documentation for Demonstrating Conformity to the Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices (STED).[10] IMDRF MDCE WG/ N55FINAL:2019?Clinical Evidence – Key definitions and Concepts.（二）國際標(biāo)準(zhǔn)[11] ISO 14155: 2011?Clinical investigation of medical devices for human subjects — Good clinical practice.[12] ISO 14971:2007?Medical devices - Application of risk management to medical devices.
附件1

論證申報產(chǎn)品與對比器械可比性的考慮事項

論證申報產(chǎn)品與對比器械可比性時可能的考慮事項舉例如下。需提供總結(jié)性文檔論述下列因素內(nèi)容如何支持可比性論證。某些情況下，可能需開展額外的測試以確立可比性的程度。

一、適用范圍:適應(yīng)癥，包括產(chǎn)品診斷、治療、預(yù)防、治愈或緩解的疾病或狀況疾病的嚴(yán)重程度和階段患者人群（如年齡、性別、解剖結(jié)構(gòu)、生理學(xué)信息）使用部位（器官、身體部位、產(chǎn)品接觸的組織或體液）接觸類型（如黏膜接觸／侵入／植入）持續(xù)使用或與人體接觸的時間使用環(huán)境（如醫(yī)療機構(gòu)、家用）預(yù)期使用者（如由專業(yè)醫(yī)務(wù)人員／非專業(yè)人士）重復(fù)使用，包括重復(fù)使用次數(shù)或持續(xù)時間

二、技術(shù)特征設(shè)計（如尺寸和設(shè)計公差；各組件如何組合使用）材料（如化學(xué)配方、添加劑、加工方法（如鑄造）、狀態(tài)（如結(jié)晶狀態(tài)））技術(shù)參數(shù)和特性，如理化特性（如能量強度和類型）、波長、孔隙率、粒徑、黏度、納米技術(shù)、比質(zhì)量、原子夾雜（如氮碳共滲）、氧化性、抗拉強度和降解特征等釋放方法關(guān)鍵性能要求工作原理

三、生物學(xué)與體液／組織接觸材料的生物相容性生物學(xué)作用降解機制及降解行為生物學(xué)反應(yīng)（例如：炎性反應(yīng)，免疫反應(yīng)，組織整合）?附件2文獻檢索報告的參考格式一、器械名稱／型號二、文獻檢索范圍（與臨床評價范圍一致）（一）方法1.檢索日期2.文獻檢索人員姓名3.文獻檢索覆蓋的時間范圍4.文獻來源（1）科學(xué)數(shù)據(jù)庫–書目類（如MEDLINE、EMBASE），專業(yè)數(shù)據(jù)庫（如MEDION）（2）系統(tǒng)綜述數(shù)據(jù)庫（如Cochrane Collaboration）（3）臨床試驗注冊中心（如CENTRAL），（4）不良事件報告數(shù)據(jù)庫（如MAUDE、 IRIS）（5）參考文本包括來源數(shù)據(jù)庫的選擇理由，說明提高檢出率的輔助策略 (如檢查文獻的參考書目、人工檢索文獻等)5.檢索詳細(xì)信息（1）檢索詞（關(guān)鍵詞、索引詞）及其關(guān)系（布爾邏輯）（2）所用媒體，如線上、CD-ROM（包括發(fā)布日期和版本），提供下載內(nèi)容、未經(jīng)編輯的檢索策略6.文獻選擇標(biāo)準(zhǔn)（二）結(jié)果1.每個數(shù)據(jù)庫中檢索到的文獻引文2.數(shù)據(jù)選擇程序（見附件3）注：EMBASE:荷蘭《醫(yī)學(xué)文摘》CENTRAL:科克倫臨床對照試驗中心注冊數(shù)據(jù)庫IRIS:TGA醫(yī)療器械事故報告和調(diào)查計劃MAUDE:美國FDA醫(yī)療器械生產(chǎn)商和使用者報告系統(tǒng)MEDION:診斷測試索引數(shù)據(jù)庫MEDLINE:美國《醫(yī)學(xué)索引》

附件3

文獻檢索報告中文獻篩選的參考方法3